Przełom w przeszczepie wysp trzustkowych – czy zmodyfikowane wyspy pomogą pacjentom?

Naukowcom w Genewie udało się utworzyć znacznie mocniejsze „super-wyspy” Langerhansa. Po przeszczepie więcej z nich się przyjmuje, a następnie znacznie szybciej wytwarzają one insulinę. Pierwsze badania przeprowadzono w warunkach eksperymentalnych, ale istnieje szansa, że niedługo z tych doświadczeń będą mogli skorzystać pacjenci.

85% masy trzustki stanowią pęcherzyki produkujące sok trzustkowy, wśród których położone są nieregularnie rozsiane skupiska komórek wydzielających hormony regulujące poziom cukru we krwi, czyli tak zwane wyspy trzustkowe lub wyspy Langerhansa. W cukrzycy typu 1 wyspy trzustkowe niszczone są przez układ immunologiczny gospodarza i w wyniku tego dochodzi do upośledzenia wydzielania insuliny. Dla niektórych chorych najlepszą metodą leczenia jest przeszczep wysp trzustkowych.

Przeszczep wysp Langerhansa

Dzisiaj przeszczep wysp trzustkowych jest jedną z opcji ostatniej szansy dla pacjentów, którzy cierpią na szczególnie ciężką postać cukrzycy typu 1. Po raz pierwszy przeszczep komórek Langerhansa według stosowanego obecnie schematu został opisany w 2000 r. i pokazano, że możliwe było osiągnięcie wskaźnika niezależności od insuliny na poziomie 80% w ciągu 1 roku u pacjentów po przeszczepie. Tak dobry wynik osiągnięto dzięki nowoczesnemu oszczędzającemu wyspy leczeniu przeciwimmunologicznemu, zwiększonej masie przeszczepionych wysp i korzystaniu z 2-4 dawców dla każdego biorcy. Przeszczep wysp trzustkowych jest obecnie dobrze opracowaną procedurą, wykonywaną przez wiele szpitali w Europie, jednak zabieg jest skomplikowany i niesie ze sobą pewne ryzyko.

Przy dzisiejszych standardach zabieg przeszczepienia wysp trzustkowych przeprowadza zazwyczaj radiolog interwencyjny. W pierwszym etapie wyspy są izolowane z trzustki zmarłego dawcy. Radiolog interwencyjny wkłuwa się do żyły wrotnej pacjenta i wstrzykuje tam wyspy trzustkowe, które lokalizują się w wątrobie i zaczynają produkcję insuliny. Po zabiegu istnieje duża szansa na zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę i ustąpienia epizodów nieuświadomionych spadków poziomu glikemii. Czasami wstrzyknięcia insuliny nie są już wcale potrzebne.

Kto może odnieść korzyści z zabiegu?

Korzyści z zabiegu transplantacji wysp trzustkowych mogą odnieść chorzy ze źle kontrolowaną cukrzycą typu 1, doświadczający zagrażających życiu nieuświadomionych incydentów hipoglikemii. Przeszczep wysp trzustkowych jest znacznie łatwiejszy technicznie i stwarza mniejsze ryzyko odrzucenia przez układ immunologiczny gospodarza niż przeszczep całej trzustki. Po zabiegu konieczne jest leczenie immunosupresyjne, dlatego chorzy na cukrzycę, którzy poddali się transplantacji nerki z powodu nefropatii cukrzycowej są grupą często kwalifikowaną do tej procedury, ze względu na fakt, że muszą oni i tak przyjmować leki immunosupresyjne.

Problemy po transplantacji

Procedura przeszczepu wysp trzustkowych jest dobrze opracowana, jednak ciągle istnieje wiele problemów dotyczących tej interwencji i żywotności wysp, zwłaszcza w perspektywie długoterminowej. Najważniejsze problemy dotyczące leczenia cukrzycy metodą transplantacji wysp trzustkowych to:

• Wiele wysp ginie w trakcie przeszczepu.
• Często potrzeba kilku dawców, aby leczyć jedną osobę, podczas gdy dawców brakuje
• Przeszczepione wyspy dobrze funkcjonują jedynie w krótkim czasie po przeszczepie. Obecnie wskaźnik niezależności od insuliny spada do 15% po 5 latach od przeszczepu.
• Schemat leczenia immunosupresyjnego stosowany obecnie w klinicznym przeszczepie wysp ma szereg wad pod względem skutków ubocznych, w szczególności toksyczności dla nerek.

Naukowcom z Genewy udało się rozwiązać przynajmniej część z tych problemów poprzez modyfikacje komórek Langerhansa, która sprawiły, że poprawiły one swoją wydajność w trakcie przeszczepu oraz wydaje się, że będą lepiej działały w długoterminowej perspektywie.

Komórki owodni rewolucją

Aby poprawić sukces przeszczepiania wysp i przeżycie przeszczepionych komórek, naukowcy w Genewie starali się stworzyć nowe, bardziej wytrzymałe wyspy trzustkowe, które lepiej wytrzymają stres związany z przeszczepem niż wyspy naturalne. Aby to zrobić, wpadli na pomysł dodania do naturalnych komórek wysp komórek nabłonka owodni. Owodnia jest to jedna z błon płodowych, która otacza zarodek. Komórki pobierano ze ściany wewnętrznej owodni i dodano do komórek trzustki. Komórki nabłonka owodni są bardzo podobne do komórek macierzystych i stosowane w innych terapiach, takich jak na przykład naprawa rogówki. W przypadku przeszczepu w modelu cukrzycy typu 1 okazało się, że z powodzeniem mogą one promować funkcję komórek trzustki, która polega na wytwarzaniu hormonów zgodnie z wahaniami poziomu cukru.

Komórki trzustki pobrane do przeszczepu tworzą trójwymiarowe struktury tzw. organoidy. W pierwszym kroku, in vitro (w laboratorium) dodanie komórek nabłonka owodni pozwoliło na utworzenie regularnych kulek, co wskazuje na lepszą komunikację wewnątrzkomórkową i łączność pomiędzy komórkami i ogólnie na ich lepsza funkcję. W drugim kroku, in vivo (na modelu zwierzęcym): naukowcy przeszczepili wykonane w laboratorium „super-wyspy” Langerhansa myszom z cukrzycą. Rekombinowane wyspy bardzo dobrze przyjmowały się w organizmach gospodarzy. Nawet przy niewielkiej liczbie skupisk komórek te super-wysepki bardzo dobrze przystosowały się do nowego środowiska i szybko uległy unaczynieniu. Dobra unaczynienie jest kluczowym elementem każdej przeszczepu: pozwala zaopatrzyć nowy narząd w tlen i składniki odżywcze oraz gwarantuje ich przeżycie. Ponadto sztuczne wysepki szybko zaczęły szybciej niż te używane do tej pory w przeszczepach, wytwarzać insulinę.

Poprawa dotlenienia i ochrona wysp

Komórki nabłonka owodni wydają się być kluczowe do przetrwania wysp i działają na dwa zasadnicze elementy: brak tlenu, który zwykle zabija dużą liczbę przeszczepionych wysp, oraz modulację układu odpornościowego gospodarza, aby ograniczyć ryzyko odrzucenia. W każdym przeszczepie pierwszym krokiem jest obniżenie odporności biorcy, aby ograniczyć ryzyko odrzucenia. Komórki nabłonka owodni mają unikalną właściwość ochrony płodu, który jest również w pewnym sensie obcy dla matki, przed atakami układu odpornościowego jego matki. Naukowcy są zadania, że ten sam mechanizm działa przy ochronie przeszczepów przed systemem immunologicznym gospodarza. Mechanizm ochronny, zaobserwowany tutaj na przeszczepach komórek, może również mieć miejsce w innych rodzajach przeszczepów lub nawetw przeszczepianiu ludziom komórek lub narządów od zwierząt.

Perspektywa w terapii

Odkrycia te należy teraz potwierdzić u ludzi. Ponieważ stosowanie komórek nabłonka owodni jest już powszechne w badaniach klinicznych i nie powoduje niepożądanych skutków ubocznych, można to zrobić stosunkowo szybko. Połączenie komórek nabłonka owodni z komórkami wysp poprawia ich funkcjonalność, żywotność i zdolność wszczepiania poprzez różne mechanizmy, w tym lepszą odporność na niedokrwienie, przyspieszone wytwarzanie naczyń krwionośnych i przywrócenie kontaktów między komórkami. To stwarza duże nadzieje wszystkim pacjentom oczekującym na przeszczep.

Źródło:

1. Lebreton, F., Lavallard, V., Bellofatto, K. et al. Insulin-producing organoids engineered from islet and amniotic epithelial cells to treat diabetes. Nat Commun 10, 4491 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-1472-3
2. Gawryluk A, Noszczyk B. Properties and clinical application of human amniotic epithelial cells (HAEC). Current Gynecologic Oncology. 2015;13(2):123-135. doi:10.15557/cgo.2015.0015
3. Bucher, Mathe, Bosco et al. Islet of Langerhans Transplantation for the Treatment of Type 1 Diabetes. Swiss Surgery. 2003;9(5):242-246. doi:10.1024/1023-9332.9.5.242