Leki inkretynowe - jakie mają działanie?

Zasadniczą cechą nowoczesnego leczenia cukrzycy typu 2 jest indywidualne podejście do każdego pacjenta, zarówno przy ustalaniu intensywności leczenia, jak i przy wyborze leków. Częstym problemem wśród diabetyków jest występowanie epizodów niedocukrzenia (hipoglikemii), dlatego korzystne jest stosowanie leków przeciwcukrzycowych nie stwarzających ryzyka hipoglikemii. Jedną z takich grup są leki inkretynowe - jakie mają one działanie i czy są refundowane?

Co to są leki inkretynowe?

Leki inkretynowe są to preparaty stosowane w terapii cukrzycy typu 2, które swe działanie hipoglikemizujące wywierają poprzez wpływ na układ inkretynowy. Nazwa hormonów inkretynowych pochodzi od ich wpływu na jelito (w języku łacińskim intestinum) oraz trzustkę (pancreas). [2]

Hormony inkretynowe, czyli glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) oraz glukozozależny peptyd insulinotropowy (GIP) są to hormony jelitowe wydzielane w reakcji na spożycie pokarmu. Ich działanie polega na:

• stymulacji wydzielania insuliny przez komórki β trzustki;
• hamowaniu wydzielania glukagonu;
• hamowaniu opróżniania żołądka;
• zmniejszaniu łaknienia i pobudzaniu uczucia sytości. 

Stężenie tych hormonów wzrasta we krwi bezpośrednio po posiłku, po czym są one szybko usuwane z krążenia w wyniku degradacji przez enzym dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4). U osób chorujących na cukrzycę poposiłkowe wydzielanie hormonów inkretynowych jest zaburzone, przez co dochodzi do upośledzenia wydzielania insuliny po spożyciu posiłku. 

Działanie leków inkretynowych naśladuje funkcje naturalnych hormonów inkretynowych wytwarzanych w jelicie cienkim. 

W skład leków inkretynowych wchodzą dwie podgrupy:

• analogi GLP-1 - po związaniu z receptorem dla glukagonopodobnego peptydu 1 naśladują jego fizjologiczne działanie; 
• inhibitory DPP4 - leki z tej grupy blokują enzym dipeptydylopeptydazę 4, co prowadzi do wzrostu stężenia i wydłużenia działania endogennego glukozozależnego peptydu 1 (GLP-1). 

Leki inkretynowe - nazwy

analogi GLP-1:

• eksenatyd;
• dulaglutyd;
• liraglutyd (jako jedyny z tej grupy jest zarejestrowany w Polsce do leczenia otyłości);
• semaglutyd.

Leki z grupy agonistów receptora GLP-1 są podawane w formie wstrzyknięć podskórnych raz w tygodniu. 

inhibitory DPP-4 (powszechnie określane jako gliptyny):

• linagliptyna;
• wildagliptyna;
• sitagliptyna;
• saksagliptyna.

Gliptyny dostępne są zarówno w postaci preparatów pojedynczych, jak i złożonych z metforminą lub flozyną. Leki te są podawane doustnie. [1]

Jak działają leki inkretynowe?

Działanie leków z grupy analogów GLP-1 naśladuje funkcje naturalnego hormonu inkretynowego (glukagonopodobnego peptydu 1) poprzez:

• stymulację wydzielania insuliny;
• ograniczenie uwalniania glukagonu;
• zmniejszenie stopnia insulinooporności;
• hamowanie opróżniania żołądka oraz poposiłkowego wydzielania soku żołądkowego;
• pobudzanie ośrodka sytości zlokalizowanego w podwzgórzu oraz hamowanie ośrodka głodu (działanie ośrodkowe). 

Gliptyny swój efekt terapeutyczny wywierają poprzez hamowanie enzymu rozkładającego endogenne hormony inkretynowe (DPP-4). Po podaniu leku z grupy gliptyn dochodzi do szybkiego hamowania DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia hormonów GLP-1 oraz GIP. Poprawia się wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę oraz zwiększa zależne od glukozy wydzielanie insuliny. 

Efekt działania leków inkretynowych jest glukozozależny - nie wywierają one wpływu na organizm w sytuacji zbyt niskiego stężenia glukozy, tak więc ich stosowanie nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii (niedocukrzenia). [3] [5]

Jak działają flozyny?

Stosunkowo nową i niezwykle obiecującą grupę doustnych leków przeciwcukrzycowych stanowią flozyny, czyli inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Działanie flozyn polega na ograniczeniu wchłaniania zwrotnego glukozy do krwi w cewce bliższej nefronu i na wydalaniu nadmiaru glukozy wraz z moczem. Kotransporter sodowo-glukozowy typu 2 jest odpowiedzialny za wchłanianie zwrotne 90% glukozy z moczu pierwotnego do krwi, a flozyny skutecznie hamują ten proces. Skuteczność działania flozyn jest uzależniona od:

• stanu nawodnienia organizmu - leku nie należy włączać u osób odwodnionych, gdyż jego stosowanie może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego krwi (hipotensję), wielomocz, zawroty głowy;
• czynności wydalniczej nerek - przed rozpoczęciem leczenia, a potem co najmniej raz w roku powinno się ocenić czynność nerek (oznaczyć stężenie kreatyniny we krwi oraz wartość przesączania kłębuszkowego). Gdy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosi <60 ml/min/1,73 m2, z reguły nie należy rozpoczynać leczenia preparatem z grupy flozyn. 

Leki z grupy flozyn dostępne w Polsce to:

• empagliflozyna;
• kanagliflozyna;
• dapagliflozyna;
• ertugliflozyna.

Wykazano, że leki z grupy flozyn zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe, w tym także ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, dlatego stosowanie tych leków jest szczególnie korzystne u pacjentów chorujących na cukrzycę oraz niewydolność serca. Flozyny zmniejszają ryzyko progresji niewydolności serca oraz hamują postęp niewydolności nerek w przebiegu cukrzycy. W początkowym okresie stosowania sprzyjają redukcji masy ciała, co jest korzystne u pacjentów ze współistniejącą nadwagą i/lub otyłością. Mogą być stosowane z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, a także z insuliną. [1] [4]

Czy leki inkretynowe są refundowane?

Refundacja leków inkretynowych z grupy agonistów receptora GLP-1 na chwilę obecną dotyczy niestety jedynie wąskiej grupy pacjentów. Od 1 stycznia 2020 roku refundowane są dwa leki - dulaglutyd (Trulicity) oraz semaglutyd (Ozempic) a poziom odpłatności dla pacjenta wynosi 30%. Z refundacją zapłaci on odpowiednio 69,98 zł za jedno opakowanie dulaglutydu i 107,32 zł za opakowanie semaglutydu, a leki te należy podawać raz w tygodniu w iniekcjach, podskórnie. Aby móc skorzystać z refundacji, należy spełnić następujące kryteria:

cukrzyca typu 2 u pacjentów przed włączeniem insuliny, leczonych co najmniej dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi od co najmniej 6 miesięcy z HbA1c ≥8%, z otyłością definiowaną jako BMI ≥35 kg/m2 oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, rozumianym jako:

• potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa lub
• uszkodzenie innych narządów objawiające się jako: białkomocz (świadczy o uszkodzeniu nerek) lub przerost lewej komory lub retinopatia (uszkodzenie siatkówki) lub
• obecność 2 lub więcej głównych czynników ryzyka spośród wymienionych poniżej:

1. wiek ≥55 lat dla mężczyzn, ≥60 lat dla kobiet;
2. dyslipidemia;
3. nadciśnienie tętnicze;
4. palenie tytoniu.

Jak widać, kryteria refundacyjne są niezwykle wyśrubowane, co bardzo wielu pacjentom ogranicza dostęp do nowoczesnego leczenia z przyczyn finansowych. [6] [7]

Leki będące inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (gliptyny) nie są refundowane, a za miesięczną kurację pacjent musi zapłacić w zależności od preparatu od około 100 zł do ponad 200 zł miesięcznie. 

Podsumowanie

Do niedawna możliwości doustnego leczenia cukrzycy typu 2 ograniczały się do stosowania metforminy oraz pochodnych sulfonylomocznika. Wprowadzenie na rynek nowych grup leków, takich jak leki inkretynowe oraz flozyny, pozwala na stosowanie nowoczesnych metod leczenia u coraz większej grupy pacjentów. Hormony inkretynowe działają na wiele narządów organizmu, czego efektem jest wzrost sekrecji insuliny, zwiększenie insulinowrażliwości tkanek obwodowych, wzrost uczucia sytości, hamowanie ośrodka głodu oraz spowolnienie opróżnianie żołądka. Leki z grupy agonistów receptora GLP-1 oraz gliptyn naśladują działanie endogennych hormonów inkretynowych, korzystnie wpływając na regulację gospodarki węglowodanowej organizmu.  

Bibliografia:

[1] “Interna Szczeklika 2020” A. Szczeklik, P. Gajewski, wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2020, wydanie 11

[2] https://diabetologia.mp.pl/leki/leki_w_diabetologii/65332,analogi-glp-1-u-chorych-na-cukrzyce-typu-2-przeglad-systematyczny

[3] https://www.termedia.pl/mz/Analogi-GLP-1-w-swietle-wytycznych-ADA-2020-i-najnowszych-badan,39036.html

[4] https://www.kardiologia-i-diabetologia.pl/artykul/inhibitory-kotransportera-glukozowo-sodowego-2-sglt2-najnowsze-doniesieni

[5] https://www.kardiologia-i-diabetologia.pl/artykul/analogi-glp-1-w-leczeniu-otylosci

[6] https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=18518